Таблетки Веторил 60 мг для лікування синдрому Кушинга у собак №30 Dechra

склад В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 10 мг міститься як діючі речовини: трилостану – 10 мг, а як допоміжні речовини: діоксид титану (Е171) – 0,942 мг, оксид заліза жовтий (Е172) – 0,035 мг (Е172) - 0,532 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат та лактози моногідрат. В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 30 мг або Веторил® капсули 60 мг міститься як діючі речовини: трилостану – 30 або 60 мг відповідно, а як допоміжні речовини: діоксид титану (Е171) – 1,19 мг, оксид заліза жовтий (Е172) - 0,045 мг, оксид заліза чорний (Е172) – 0,672 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат та лактози моногідрат. В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 120 мг міститься як діючі речовини: трилостану – 120 мг, а як допоміжні речовини: діоксид титану (Е171) – 1,885 мг, оксид заліза жовтий (Е172) – 0,0 (Е172) - 1,064мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат та лактози моногідрат. Склад оболонки капсули: желатин, діоксид титану, оксид заліза (жовтий), оксид заліза (чорний). Склад ковпачка оболонки капсули: діоксид титану, оксид заліза (чорний), шелак. Опис Веторил® капсули (трилостан) – препарат групи, що пригнічують функцію надниркових залоз. Механізм дії: Трилостан (4а, 5а-епокси-17-гідрокси-3-оксоандростен-2а-карбонітрил) – це аналог синтетичного стероїду, який активний при пероральному застосуванні. Трилостан селективно інгібує гідрогеназу 3В-гідроксистероїду в корі наднирника, таким чином пригнічуючи перетворення прегненолону на прогестерон. Це придушення блокує вироблення глюкокортикоїдів і меншою мірою мінералокортикоїдів і статевих гормонів, у той час як рівень прекурсорів стероїдів підвищується. Трилостан також протидіє дії екзогенного адренокортикотропного гормону (АКТГ). Це не має жодного прямого впливу на центральну нервову та серцево-судинну системи. Ефективність: У трьох польових дослідженнях взяло участь у сумі 113 собак із гіперадренокортицизмом. Результати цих досліджень показали, що застосування препарату Веторил® капсули призвело до покращення клінічних проявів (зниження спраги, зниження частоти сечовипускання, зниження задишки, поліпшення апетиту та активності). Зниження рівня пост-АКТГ кортизолу здебільшого виявилося протягом 14 днів після початку застосування препарату Веторіл® капсули. У цих трьох дослідженнях брало участь 10 собак з гіперадренокортицизмом, викликаним пухлиною надниркової залози або супутніми пухлинами гіпофіза та надниркових залоз. Оцінка цих випадків не змогла виявити різницю у клінічній, ендокринній чи біохімічній реакції порівняно з випадками гіпофізарного гіперадренокортицизму. Фармакологічні властивості Фармакокінетика Фармакокінетичні дані собак показали велику варіабельність між різними особинами. Фармакокінетичні дослідження на лабораторних собаках породи бігль встановили AUC в діапазоні від 52 до 281 мкг/мл/хв при дачі препарату з кормом, та від 16 до 175 мкг/мл/хв при прийомі препарату на худобу. Загалом трилостан швидко виводиться з плазми і при досягненні максимальних концентрацій до 1,5 години в діапазоні від 0,5 до 2,5 години повертається майже до вихідного рівня на шосту – дванадцяту годину після введення. Основний активний метаболіт трилостану, кетотрилостан має аналогічну фармакокінетику. Крім того, немає жодних доказів того, що трилостан або його метаболіти накопичуються з часом. Дослідження біодоступності у собак при пероральному застосуванні показали, що трилостан краще всмоктується при прийомі з їжею. Виведення трилостану з організму було продемонстровано на щурах. Трилостан та його метаболіти були виявлені переважно у фекаліях щурів, що вказує на виведення з жовчю як основний шлях виведення. Дослідження на мавпах показали, що трилостан виводиться з організму в рівних кількостях із калом та сечею. Крім того, результати досліджень показали, що трилостан швидко і добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту як щурів так і мавп і що він накопичується в надниркових залозах щурів. Токсикологія Доклінічні дослідження проводили на шестимісячних собаках породи Бігль, розділених на групи по 8 собак у кожній. Групи: 0X (плацебо), 1X, 3X, і 5X кратна максимальна початкова доза трилостану - 6.7 мг/кг двічі на день протягом 90 днів. Три собаки у групі 3X (що отримували 20.1 мг/кг двічі на день) та п'ять собак у групі 5X (що отримували 33.5 мг/кг двічі на день) померли між 23 та 46 днем лікування. У них виявлялися такі симптоми: зниження апетиту, зниження активності, втрата ваги, дегідрація, м'який стілець, суттєвий м'язовий тремор, діарея, лежання на боці та хитка хода. Дослідження крові виявило гіпонатріємію, гіперкаліємію та азотемію, що відповідають гіпоадренокортикоїдній кризі. Застосування препарату Веторил® капсули знизило пост-АКТГ кортизол у всіх собак Собаки у групах 3X та 5X мали знижену активність. Собаки з групи 5X гірші за інші групи набирали вагу. У собак із груп 3X та 5X був знижений натрій, альбумін та загальний рівень протеїну, порівняно з контрольними групами. У собак групи 5X гематокрит був нижчим, ніж у контрольних групах. Було відзначено дозозалежне зростання амілази. Патологоанатомічне дослідження також виявило дозозалежну гіпертрофію кори наднирника. Польові дослідження У польовому дослідженні, в якому брали участь 107 собак – некроз/апоплексія надниркових залоз (дві собаки) та гіпоадренокортицизм (дві собаки) були найважчими небажаними реакціями у дослідженні. Один собака раптово помер від некрозу надниркових залоз приблизно через один тиждень після початку лікування трилостаном. У одного собаки розвинулася апоплексія надниркових залоз, імовірно як наслідок некрозу надниркових залоз, приблизно через шість тижнів після початку лікування трилостаном. Цьому собаці допоміг відмова від трилостану та підтримуюча терапія. У двох собак під час лікування розвинувся гіпоадренокортицизм. У цих двох собак були симптоми, що відповідали гіпоадренокортицизму (сонливість, анорексія, колапс) та рівень пост-АКТГ кортизолу – менше 0.3 мкг/дЛ. Обом собакам допомогла відмова від трилостану та підтримуюча терапія гіпоадренокортицизму (глюкокортикоїди мінералокортикоїди) після гострого прояву. Додаткові небажані реакції спостерігалися у 93 собак. Найпоширенішими були: діарея (31 собака), сонливість (30 собак), відсутність апетиту/анорексія (27 собак), блювання (28 собак), скелетно-м'язові симптоми (кульгавість, прогресування дегенеративних захворювань суглобів) (25 собак), інфекція сечовивідних проток/гематурія (17 собак), тремтіння/тремор (10 собак), зовнішній отит (8 собак), респіраторні симптоми (кашель, утруднене дихання) (7 собак), а також реакції на шкірі (себорея, свербіж) (8 собак). П'ять собак померло або було приспано під час дослідження (один собака у зв'язку з вищеописаним вторинним некрозом надниркових залоз, два собаки – через прогресуючу серцеву недостатність із застійними явищами, один собака – через прогресуючі порушення ЦНС та один через зниження когнітивних здібностей , що призвели до порушень виділення). На додаток до двох собак з некрозом надниркових залоз/апоплексією та ще двох з гіпоадренокортицизмом, ще чотири собаки були виведені з досліджень через можливі небажані реакції, включаючи колапс, сонливість і тремтіння. Повний аналіз крові, проведений до та після лікування, показали статистично значуще (p<0.005) зниження еритроцитарних показників (гематокриту, гемоглобіну, кількості еритроцитів), проте значення залишалися в межах норми. Крім того, приблизно у 10% собак були підвищені значення сечовини (BUN) (≥ 40 мг/дЛ) за відсутності супутнього підвищення креатину. Загалом стан цих собак був у нормі. Дослідження ефективності при тривалій диспансеризації собак у клініці виявило небажані реакції, схожі на небажані реакції при короткостроковому дослідженні. Найчастіше спостерігали блювоту, діарею та загальні розлади ШКТ. Також спостерігали: сонливість, втрату апетиту/анорексію, серцеві шуми або серцево-легеневі порушення, проблеми з сечовипусканням, нетримання сечі, інфекції сечовивідних проток або захворювання сечостатевої системи та неврологічні порушення. При тривалій диспансеризації виявили 14 смертельних випадків, три з яких, ймовірно, пов'язані з трилостаном. 11 собак загинуло або було присипано під час дослідження з різних причин, які були непов'язані або пов'язані із застосуванням трилостану у невідомий спосіб. У двох польових дослідженнях, проведених на 75 собаках, найпоширенішими з небажаних реакцій були блювання, сонливість, діарея/м'який стілець і анорексія. Інші небажані реакції включали в себе: ноктурію, виразку рогівки, кашель, стійку тічку, виділення з піхви та набухання геніталій у стерилізованої самки, гіпоадренокортицизм, порушення балансу електролітів (підвищений калій при зниженому або нормальному натрії), непритомність, , застій шлунка, корости, набір ваги та втрату ваги. Один собака загинув від серцевої недостатності із застійними явищами, інший – від легеневої тромбоемболії. Три собаки були приспані під час досліджень. У двох собак було виявлено ниркову недостатність, ще одну – почалося прогресування артриту та порушення апетиту. У польовому дослідженні при тривалій диспансеризації собак були відзначені такі небажані реакції: випадок гіпоадренокортицизму (включаючи колапс, тремтіння, слабкість і блювання), гіпоадренокортикальна криза або ниркова недостатність (включаючи азотемію, блювання, дегідрацію та колапс), хронічні переривчасті виділення , періодична блювання та дистальний набряк кінцівок. Симптоми гіпоадренокортіцизму зазвичай були оборотні після відмови від препарату, але можуть стати постійними